Tubereuze sclerose complex

Tubereuze sclerose complex fajenn 7 juli, 2011 - 12:55

Inleiding

Inleiding

Tubereuze sclerose complex (TSC) behoort tot de neurocutane aandoeningen. De ziekte treft de hersenen en de huid; maar ook nieren, longen en andere organen kunnen bij de ziekte betrokken zijn. Een “tuber” is een gezwel of bult, “sclerose” betekent verharding en “complex” is aan de naam toegevoegd vanwege de grote verscheidenheid aan verschijnselen van de ziekte. De hersenaandoening uit zich vooral in epilepsie, zwakzinnigheid en autisme. Toch worden deze verschijnselen niet gerekend tot de diagnostische kenmerken omdat ze bij zeer veel hersenaandoeningen voorkomen en dus niet bijdragen tot het onderscheid van TSC met andere ziekten.

In deze tekst wordt eerst vermeld op welke andere websites men voor deskundige informatie over TSC terecht kan. Vervolgens worden de lichamelijke verschijnselen en de medische behandeling kort samengevat. Daarna worden cognitie en gedrag, psychosociale problemen en begeleiding van kinderen met TSC besproken.

fajenn 7 juli, 2011 - 12:58

Andere teksten op internet

Andere teksten op internet

www.kinderneurologie.eu: de Nederlandstalige tekst is geschreven door een kinderneuroloog. De informatie is vooral bestemd voor ouders en anderszins geïnteresseerden.
www.tuberous-sclerosis.org: de site van de Britse patiëntenvereniging omvat een deel voor zorgverleners die beroepshalve bij TSC zijn betrokken (“professionals”). Via dat deel kan men toegang krijgen tot “Clinical guidelines for the care of patients with tuberous sclerosis complex” en tot de “Assessments of Behaviour and Learning in Tuberous sclerosis complex”. De klinische zorgrichtlijnen zijn in 1998 opgesteld en sedertdien incidenteel geactualiseerd. De tekst over onderzoek van gedrag en leren dateert van een conferentie in 2003 en is in 2005 gepubliceerd.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:06

Epidemiologie

Epidemiologie

Algemeen wordt opgegeven dat TSC voorkomt bij ongeveer 1 per 6000 levend geborenen (geboorteincidentie). Gegevens van recent onderzoek ontbreken.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:08

Erfelijkheid en genmutaties

Erfelijkheid en genmutaties

TSC erft autosomaal dominant over. De penetrantie is 100%. In bijna zeven van de tien gevallen is de ziekte echter “geïsoleerd”, dat wil zeggen niet aanwezig bij vader of moeder. Bij deze geïsoleerde gevallen is een mutatie ontstaan in het DNA van cellen in de kiemcellijn: in de onbevruchte eicel, de onbevruchte zaadcel of de bevruchte eicel in het “eencellige stadium”. Een aanmerkelijk percentage van de patiënten heeft de ziekte in zo ernstige mate dat zij geen nakomelingen verwekken (Orlova & Crino, 2010; Curatolo et al., 2008).

De mutaties kunnen ontstaan in twee genen.

  • Het ene gen (het TSC1 gen) ligt op de lange arm van chromosoom 9 en het andere gen (het TSC2 gen) ligt op de korte arm van chromosoom 16. Bij geïsoleerde gevallen worden vaker TSC2 genmutaties dan TSC1 genmutaties gevonden. TSC2 mutaties hebben vaker ernstige effecten dan TSC1 mutaties. De mutaties in het TSC2 gen hebben soms het karakter van deleties waarbij ook een naastgelegen gen betrokken kan zijn. In die gevallen behoren cystevorming in de nieren en achteruitgang van de nierfunctie tot het ziektebeeld.
  • Het TSC1 gen bevat de code voor het eiwit hamartine en het TSC2 gen bevat de code voor het eiwit tuberine.
  • Hamartine en tuberine binden aan elkaar en vormen een heterodimeer; dit dimeer vermindert de stimulering van een ander eiwit dat cruciale functies heeft in tal van celprocessen. Dit eiwit staat bekend onder twee namen. “mTOR” (mammalian target of rapamycin) is de meest gebruikte naam. De tweede naam is “FRAP1” (FK506 binding protein 12-rapamycin-associated protein 1). Rapamycin is bekend als geneesmiddel in de transplantatiegeneeskunde. mTOR heeft een regulerende functie voor celproliferatie, celmotiliteit, celoverleving, en eiwitsynthese. mTOR integreert de werking van groeifactoren en het registreert voedings-, energie- en redox-toestand.
fajenn 7 juli, 2011 - 13:12

Afwijkingen in organen

Afwijkingen in organen

Hersenen

In de hersenen komen drie soorten afwijkingen alleen of in combinaties voor (Curatolo et al., 2008) :

  • Harde tubers in de cortex en noduli (knobbeltjes) onder de bedekkende cellaag (ependym) van de hersenkamers (zijventrikels). in de tubers bevinden zich abnormale zenuwcellen, gliacellen en reuscellen. De noduli zijn soms verkalkt en daardoor makkelijk herkenbaar.
  •  
    Figuur 1a. MRI, T1 gewogen. Afwijkingen zoals voorkomend bij tubers
    Figuur 1a. MRI, T1 gewogen. Afwijkingen zoals voorkomend bij tubers
    Overgenomen via Google afbeeldingen van www.massgeneral.org
    Figuur 1b. CT scan. Verkalkte noduli, subependymaal
    Figuur 1b. CT scan. Verkalkte noduli, subependymaal
    Overgenomen via Google afbeeldingen van www.emedicine.medscape.com
  • Subependymale reusceltumoren : knobbels nabij het foramen van Monro die neigen tot groter worden, tot afsluiten van het foramen van Monro en die daardoor een levensbedreigende toestand kunnen veroorzaken. Ze komen voor bij ongeveer 10% van de kinderen.
  •  
    Figuur 2. MRI, T1 gewogen. Afwijking zoals voorkomend bij subependymale reuscel tumor
    Figuur 2. MRI, T1 gewogen. Afwijking zoals voorkomend bij subependymale reuscel tumor
    Overgenomen via Google afbeeldingen van www.neurol.org
  • Afwijkingen van de witte stof; onderzoek met een MRI techniek (“diffusion tensor imaging”, “DTI”) heeft aanwijzingen opgeleverd voor afwijkingen van met name het myeline (Krishnan et al., 2010).(Zie ENCYCL-Beeldvorming) Hoe die afwijkingen er onder de microscoop uitzien is nog niet gerapporteerd.

Andere organen

De afwijkingen in andere organen zijn niet minder complex dan die in de hersenen. Het meest komen hamartomen voor, goedaardige gezwellen met verschillende typen cellen met abnormale ordening van de cellen.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:15

Verschijnselen van belang voor de diagnose

Verschijnselen van belang voor de diagnose

Voor het stellen van de diagnose maakt men onderscheid tussen majeure (belangrijke) en mineure (mindere) verschijnselen (Curatolo et al., 2008; zie Jennekens-Schinkel en Jennekens, 2008). Men acht de diagnose zeker als het kind twee majeure verschijnselen of één majeur verschijnsel en twee mineure verschijnselen heeft. Genmutaties kunnen in 10 tot 15% van de kinderen niet worden aangetoond; mede daarom wordt DNA onderzoek niet altijd gedaan.

Majeure verschijnselen

  1. ongepigmenteerde (“hypomelanotische”) huidvlekken; nemen toe in de kinderjaren
    Figuur 3. Hypomelanotische vlek
    Figuur 3. Hypomelanotische vlek:
    Overgenomen via Google afbeeldingen van www.tsiv.be
  2. in het gelaat rozerode tot blauwige knobbeltjes die bestaan uit bindweefsel en kleine vaatjes (angiofibromen) en ontstaan in de kinderjaren. Op het voorhoofd geelachtige, iets verheven plekken (“plaques”)
    Figuur 4. Angiofibromen
    Figuur 4. Angiofibromen:
    Overgenomen via Google afbeeldingen van www.stsn.nl
  3. onder de nagelrand of in de nagelgroeve bindweefselknobbeltjes (unguale of periunguale fibromen), vanaf ongeveer het 17de jaar
  4. op de romp, vooral aan de rugzijde, segrijn plaques (plekken als van korrelig leer, met een geelbruin of roze aspect ter grootte van millimeters tot wel 10 cm), vanaf 10de jaar
  5. op het netvlies platte of knobbelige gezwelletjes (hamartomen) zonder veel nadelige gevolgen voor het zien, ze ontstaan op kinderleeftijd
  6. in de hersenen corticale tubers, subependymale noduli en subependymale reusceltumoren
  7. in het hart rhabdomyomen (spiergezwellen die ontstaan tijdens de foetale periode en na de geboorte afnemen in aantal en grootte)
  8. in de nieren verschillende soorten tumoren die neigen tot bloeden en daardoor levensgevaarlijk zijn. Cystenieren bij TSC2 gendeleties (Zie "Erfelijkheid en genmutaties")

Mineure verschijnselen

Putjes in het enamel van het gebit, fibromen in het tandvlees, poliepen in het rectum, cysten in het bot, kleurloze plekjes in het netvlies en andere verschijnselen.

fajenn 8 juli, 2011 - 12:16

Neurologische en psychiatrische verschijnselen

Neurologische en psychiatrische verschijnselen

De overgrote meerderheid van de kinderen heeft stoornissen die rechtstreeks gevolg zijn van de hersenafwijkingen (Curatolo et al., 2008; zie Jennekens-Schinkel & Jennekens, 2008):

Epilepsie
Epilepsie komt voor bij bijna alle patiënten met TSC (80-90%). De aanvallen beginnen bij 60% van de kinderen al in het eerste levensjaar, veelal met partiële aanvallen en bij ongeveer 40% met “infantiele spasmen” (syndroom van West) (zie zowel voor partiële aanvallen als voor het syndroom van West Ziektebeschrijving Epilepsie). Deze spasmen verdwijnen na verloop van tijd maar enigerlei vorm van epilepsie blijft bestaan. De aanvallen kunnen als status epilepticus voorkomen. De aanvallen reageren bij twee van de drie kinderen niet of onvoldoende op behandeling met anti-epileptica (“refractaire epilepsie”) (Chu-Shore et al., 2010).

Zwakzinnigheid
Zwakzinnigheid of verstandelijke beperking doet zich voor bij ongeveer 40% van de kinderen en is niet zelden zo ernstig dat psychologisch testonderzoek met de gebruikelijke instrumenten niet mogelijk is. Zie verder de paragraaf over "Cognitief functioneren".

Stoornissen behorend tot het “autismespectrum”
Stoornissen behorende tot het autismespectrum zijn in het algemeen gekenmerkt door

  1. onvoldoende en gestoorde sociale interactie en communicatie
  2. herhalingsgedrag
  3. smal interessegebied

In de bevolking komt autisme voor bij 1% van alle kinderen, en wel vooral bij kinderen met uiteenlopende genetische en niet genetische aandoeningen die gepaard gaan met zwakzinnigheid (Moss & Howlin, 2009). Zeer veel genen kunnen betrokken zijn bij stoornissen in het autismespectrum. Voor de diagnose “autisme” of “stoornis in het autismespectrum” is geen enkelvoudig hard criterium beschikbaar. De diagnose wordt tegenwoordig meestal gesteld met behulp van vragenlijsten (Moss & Howlin, 2009; zie ook Jennekens-Schinkel & Jennekens, 2008, pp. 525-526).

Twintig tot zestig procent van de kinderen met TSC heeft verschijnselen van autisme en stoornissen in het autismespectrum. Waardoor de opgegeven percentages zo variëren is niet met zekerheid bekend, aannemelijk is dat de diagnostiek tekort schiet en/of dat de samenstelling van de onderzochte groepen verschilt. Niet zelden heeft een kind zowel epilepsie, stoornissen in het autismespectrum als zwakzinnigheid.

Agressiviteit, angst, depressie
Agressiviteit is een lastig woord. Het kan verwijzen naar “neiging tot geweld”, maar ook naar “destructief gedrag”, “opwinding of onrust” of “vijandig gedrag of dreigende houding met de bedoeling een dominante positie af te dwingen of het eigen terrein te verdedigen”. Angst kan leiden tot agressieve reacties, maar ook tot vluchtreacties. Agressiviteit, angst en depressiviteit zijn bij kinderen met TSC gerapporteerd. Weinig gegevens zijn beschikbaar over welke aspecten van de genoemde begrippen in welke mate en bij welke kinderen voorkomen. Ook verband met andere neurologische en gedragsafwijkingen zijn onvoldoende bekend.
Auto-mutilatie (“self-injury”) kan een probleem vormen bij zwakzinnige, autistische kinderen met TSC (Staley et al., 2008).

Slaapproblemen
Slaapproblemen worden vooral waargenomen bij kinderen met nachtelijke aanvallen van epilepsie. Niet duidelijk is of ze een stoornis zijn, rechtstreeks samenhangen met de epilepsie, of secundair (bijvoorbeeld door vrees om een nachtelijke aanval te krijgen uit de slaap gehouden worden). In het laatste geval zijn heel andere maatregelen geboden dan in het eerste geval.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:30

Cognitief functioneren

Cognitief functioneren

Mentale ontwikkeling en intelligentie

  • Ontwikkeling van zuigelingen en peuters toont grote verschillen en is bij veel kinderen vertraagd (zie voor overzicht Jennekens-Schinkel & Jennekens, 2008, pp 522–5). Het ontwikkelingsquotiënt varieert bij kinderen in deze leeftijdsperiode van minder dan twintig tot meer dan 100 (het gemiddelde in de kinderbevolking is 100, met een spreiding tussen 85 en 115).
  • Intelligentie. Als de kinderen op een leeftijd zijn gekomen dat de intelligentie met de daarvoor gangbare tests onderzoekbaar is, blijkt in verschillende groepen kinderen met TSC dat de verdeling van het Totale IQ (TIQ niet zoals normaal één top heeft, maar twee toppen: een top bij ongeveer 92 en een top in het gebied van ongeveer 45 tot 20 of minder. Ruim 50% van de kinderen met TSC heeft een Totaal IQ boven 70, oplopend tot 130
  • Gezonde broertjes en zusjes, ook van kinderen met TSC die een IQ in het normale gebied hebben, functioneren in de regel op een hoger intelligentieniveau

Andere cognitieve domeinen Specifieke stoornissen zijn niet met zekerheid aangetoond. Zwak functioneren in domeinen als geheugen of taal passen meestal bij het niveau van de intelligentie. Aandacht is misschien een uitzondering. Kinderen met TSC hebben meer moeite om hun aandacht bij spel of werk te bepalen dan gezonde broertjes/zusjes. In testonderzoek blijkt dit zowel in “selectief aandacht geven”, “volhouden van aandacht”, “wisselen van instelling”, en “onderdrukken van niet meer juiste reacties”. Dubbeltaken zijn het moeilijkst (de Vries et al., 2009). Aandachtsprobleem al of niet met hyperactiviteit (attention deficit hyperactivity disorder) Afleidbaarheid en onoplettendheid in combinatie met ongewoon druk en impulsief gedrag worden samengevat als “attention deficit hyperactivity disorder” (ADHD) als de combinatie zich in meer dan één situatie voordoet, dus niet alleen thuis maar ook bijvoorbeeld op school en/of bij sport- of andere vrijetijdsactiviteiten. Een eenvoudig hard criterium voor ADHD ontbreekt. Voor de diagnostiek wordt gebruik gemaakt van gestandaardiseerde vragenlijsten. Vijftig procent of meer van de kinderen met TSC, in het bijzonder de zwakzinnige kinderen, heeft gedrag dat past bij ADHD (Jennekens-Schinkel & Jennekens, 2008, pp 525-6). Waardoor zoveel ernstige stoornissen van cognitief functioneren Een geheel bevredigende verklaring is er nog niet. Als er ernstige stoornissen van het cognitieve functioneren zijn, dan worden deze tot nu toe begrepen uit een drietal factoren:

  • Genmutaties: de stoornissen van de cognitie tenderen naar grotere ernst bij TSC2- dan bij TSC1-genmutaties
  • Hersenafwijkingen: het aantal cerebrale tubers heeft geen sterk verband met de intelligentie. Wel lijkt er enig verband te zijn tussen het door tubers in beslag genomen hersenvolume en de epilepsie, maar dit verband verklaart op zichzelf de ernst van de cognitiestoornissen niet. Afwijkingen rondom de tubers zouden ook van belang kunnen zijn
  • Infantiele spasmen en epilepsie: Kinderen met infantiele spasmen en medicamenteus onvoldoende behandelbare (refractaire) epilepsie hebben meestal een laag IQ. Toch zijn er kinderen met infantiele spasmen en vroeg begonnen epilepsie die een normale intelligentie hebben (Chu-Shore et al., 2010; de Vries et al., 2009)
    Figuur 5. Leeftijd eerste aanval en intelligentie bij 36 kinderen en 18 volwassenen
    Figuur 5. Leeftijd eerste aanval en intelligentie bij 36 kinderen en 18 volwassenen: Overgenomen uit Jennekens-Schinkel en Jennekens, 2008, pg 528
  • Anti-epileptische medicatie en slecht slapen kunnen mede een rol spelen, maar geen van beide factoren verklaart de ernst van de cognitiestoornissen
fajenn 7 juli, 2011 - 13:36

Schoolloopbaan

Schoolloopbaan

Over de schoolloopbaan van niet-zwakzinnige TSC kinderen zijn weinig gegevens beschikbaar.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:38

Ziektebeloop, medische controle en behandeling

Ziektebeloop, medische controle en behandeling

De ernst van de ziekte varieert sterk. Veel verschijnselen verergeren in de loop der jaren. Bij geboorte hebben sommige kinderen tot regressie neigende hartspiergezwellen, en hartritmestoornissen. Hypomelanotische plekken zijn veelal vanaf de eerste levensjaren aanwezig. Later ontstaan de andere huidafwijkingen. In het eerste jaar verschijnen bij de meerderheid van de kinderen epileptische aanvallen.(Zie Ziektebeschrijving epilepsie). Tachtig procent van de kinderen van 3 jaar en ouder heeft epilepsie. Tot bloeding neigende niertumoren doen zich meestal voor in de puberteit of later. Longafwijkingen ontstaan pas op volwassen leeftijd.
De medische zorg wordt veelal gecoõrdineert door een kinderneuroloog. Aan de behandeling nemen verschillende specialsten deel. Zorg en behandeling richten zich op de epilepsie, de psychiatrische stoornissen, de huidafwijkingen, de hartritmestoornissen en vooral op de mogelijk levensbedreigende complicaties, zoals bloedingen uit vaatrijke gezwellen in de nieren en verhoogde intracraniële druk door groei van subependymale reuscel tumoren die hydrocefalus kunnen veroorzaken. De medicamenteuze behandeling van epilepsie heeft bij de meerderheid van de kinderen onvoldoende succes. Voor refractaire epilepsie kan epilepsiechirurgie overwogen worden. Angiofibromen in het gelaat kunnen behandeld worden met laser- of cryochirurgie. Advies betreffende slaapproblemen (zie verderop) is van belang voor het gedrag overdag.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:40

Begeleiding

Begeleiding
  1. Bij ongeveer 50% van de kinderen met TSC doen zich geen grote problemen voor
  2. TSC kan echter gedurende lange tijd tot een reeks van problemen aanleiding geven. Begeleiders kunnen ouders bijstaan met praktische adviezen aangaande leefwijze, spel, stimulering van de cognitie en opvoeding tot eigen verantwoordelijkheid van het kind.
  3. Alle gedragsproblemen die zich voordoen bij slaapstoornissen, epilepsie, autisme, ADHD en zwakzinnigheid kunnen afzonderlijk of in combinatie voorkomen bij kinderen met TSC en behoren op de daarbij passende wijze te worden aangepakt. Medicatie of verbetering van medicatie valt te overwegen bij slaapstoornissen, ADHD en epilepsie
  4. TSC kan bij uitzondering aanleiding geven tot zeer complexe en hardnekkige gedragsproblemen waar oplossingen moeilijk voor te bedenken zijn. In zulk geval kunnen zorgverleners via het Centrum voor Consultatie en Expertise (www.cce.nl ) een beroep doen op het TSC-Expertiseteam
  5. De huidafwijkingen kunnen leiden tot gevoelens van schaamte en tot belemmering van het sociale functioneren. Alleen al om deze reden moeten begeleiders aandringen op vroegtijdige dermatologische behandeling
  6. Voor advies over onderwijs en schoolkeuze is deskundige evaluatie van het cognitieve en sociale functioneren nodig wanneer de ontwikkeling van het kind met TSC daar aanleiding toe geeft. Te beantwoorden vragen zijn onder andere: wat kan het kind cognitief aan, hoe kan het cognitieve functioneren het beste worden gestimuleerd, hoe kan het kind tot succes worden gebracht in sport en spel. Herbeoordeling is gewenst als zich een probleem voordoet in de schoolcarrière
fajenn 7 juli, 2011 - 13:43

Een adolescent met tubereuze sclerose

Een adolescent met tubereuze sclerose

Jens heeft al bij zijn geboorte niet-gepigmenteerde vlekken op de huid. De eerste epileptische aanval doet zich voor in zijn zesde levensjaar. Onderzoek leidt tot de diagnose TSC als gevolg van een mutatie in het TSC1 gen. Verschillende anti-epileptica worden geprobeerd, maar aanvallen blijven voorkomen. Cognitief en sociaal functioneert Jens goed. Zijn schoolloopbaan verloopt naar wens.

In de 6de klas van het gymnasium heeft hij twee tot drie aanvallen per week. Hij voelt een aanval aankomen doordat hij de toon van geluiden als verhoogd waarneemt. Bij doorzetten van de aanval hoort hij een stem die onaangename opdrachten geeft of mededelingen doet, hij voelt zich als in een draaikolk, zijn bewustzijn daalt, hij krijgt een globale tonische kramp, de pupillen worden wijd, hij wordt angstig en hij roept om hulp. Na drie minuten is de aanval voorbij. Hij is dan moe, maar hij hervat meestal zijn bezigheden.

Jens meldt zich aan voor epilepsiechirurgie. MRI (ENCYCL-beeldvorming toont verspreid in de hersenen verschillende tubers die passen bij TSC (zie Figuur 1 in de paragraaf "Afwijkingen-in-organen"). In het basale deel van de rechter temporaalkwab wordt bij EEG een epileptisch focus gezien. Neuropsychologisch onderzoek voorafgaande aan operatie toont een Totaal IQ (TIQ van 119, Verbaal IQ 117, Performaal IQ 118. Aanwijzingen voor globale of specifieke functiestoornissen ontbreken. Verwijdering van het rechts temporale gebied levert blijkens de Wada-test geen risico op voor geheugen en taal.

Postoperatief doen zich geen aanvallen meer voor. De taalfunctie blijft onveranderd. Enige daling in de globale index van geheugen en leren is 24 maanden na epilepsiechirurgie weer geheel verdwenen. Jens verkeert dan in de studentenwereld waar hij zich goed aanpast. Hij presteert naar behoren in zijn studie, bespeelt een muziekinstrument en doet aan sport en spel. Hij leeft meer ontspannen dan voorheen.

fajenn 7 juli, 2011 - 13:45

Literatuur

Literatuur

Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, Muzykewicz D, Thiele EA (2010) The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 51: 1236-1241

Curatolo P, Bombardieri S, Jozwiak S (2008) Tuberous sclerosis. Lancet 372; 657-668

Jennekens-Schinkel A, Jennekens FGI (2008) Neuropsychologie van neurologische aandoeningen in de kindertijd. Amsterdam, Uitgeverij Boom

Krishnan ML, Commowick O, Jeste SS, Weisenfeld N, Hans A, Gregas MC, Sahin M, Warfield SK (2010) Diffusion features of white matter in tuberous sclerosis with tractography. Pediatric Neurology 42: 101-106

Moss J, Howlin P (2009) Autism spectrum disorders in genetic syndromes: implications for diagnosis, intervention and understanding the wider autism spectrum disorder population. Journal of Intellectual Disability Research 53: 852-873

Orlova KA, Crino PB (2010) The tuberous sclerosis complex. Annals of the New York Academy of Sciences 1184: 87-105

Staley BA, Montenegro MA, Major P, Muzykewicz DA, Halpern EF, Kopp CMC, Newberry P, Thiele EA (2008) Self-injurious behavior and tuberous sclerosis complex: frequency and possible associations in a population of 257 patients. Epilepsy & Behavior 13: 650-653

de Vries PJ, Gardiner J, Bolton PF (2009) Neuropsychological attention deficits in tuberous sclerosis complex (TSC). American Journal of Medical Genetics Part A 149A: 387-395

fajenn 7 juli, 2011 - 13:48