Erfelijkheid en genmutaties

TSC erft autosomaal dominant over. De penetrantie is 100%. In bijna zeven van de tien gevallen is de ziekte echter “geïsoleerd”, dat wil zeggen niet aanwezig bij vader of moeder. Bij deze geïsoleerde gevallen is een mutatie ontstaan in het DNA van cellen in de kiemcellijn: in de onbevruchte eicel, de onbevruchte zaadcel of de bevruchte eicel in het “eencellige stadium”. Een aanmerkelijk percentage van de patiënten heeft de ziekte in zo ernstige mate dat zij geen nakomelingen verwekken (Orlova & Crino, 2010; Curatolo et al., 2008).

De mutaties kunnen ontstaan in twee genen.

• Het ene gen (het TSC1 gen) ligt op de lange arm van chromosoom 9 en het andere gen (het TSC2 gen) ligt op de korte arm van chromosoom 16. Bij geïsoleerde gevallen worden vaker TSC2 genmutaties dan TSC1 genmutaties gevonden. TSC2 mutaties hebben vaker ernstige effecten dan TSC1 mutaties. De mutaties in het TSC2 gen hebben soms het karakter van deleties waarbij ook een naastgelegen gen betrokken kan zijn. In die gevallen behoren cystevorming in de nieren en achteruitgang van de nierfunctie tot het ziektebeeld.
• Het TSC1 gen bevat de code voor het eiwit hamartine en het TSC2 gen bevat de code voor het eiwit tuberine.
• Hamartine en tuberine binden aan elkaar en vormen een heterodimeer; dit dimeer vermindert de stimulering van een ander eiwit dat cruciale functies heeft in tal van celprocessen. Dit eiwit staat bekend onder twee namen. “mTOR” (mammalian target of rapamycin) is de meest gebruikte naam. De tweede naam is “FRAP1” (FK506 binding protein 12-rapamycin-associated protein 1). Rapamycin is bekend als geneesmiddel in de transplantatiegeneeskunde. mTOR heeft een regulerende functie voor celproliferatie, celmotiliteit, celoverleving, en eiwitsynthese. mTOR integreert de werking van groeifactoren en het registreert voedings-, energie- en redox-toestand.