Hematopoëtische stamceltransplantatie.

Doel

Hematopoëtische stamceltransplantatie wordt onder andere toegepast ter voorkoming van neurologische en psychiatrische afwijkingen bij sommige lysosomale enzym deficiënties maar ook bij tal van andere aandoeningen.(Aldenhoven et al., 2008)

Stamcellen, macrofagen en microglia

Stamcellen zijn onrijpe voorlopercellen: na deling veranderen ze in cellen die specifiek zijn voor een weefsel (huidcellen of levercellen bijvoorbeeld). De ontwikkeling van cellen loopt dus van aspecificiteit tot “weefselspecificiteit”. De bevruchte eicel, waaruit immers een heel mens ontstaat, is de stamcel bij uitstek.

  • Somatische stamcellen ontwikkelen tot cellen die behoren bij een bepaald weefsel, bijvoorbeeld huid.
  • Hematopoëtische stamcellen hebben het vermogen tot genereren van de verschillende bloedcellen. Duizenden van deze hematopoëtische stamcellen bevinden zich in het beenmerg (sponsachtige stof in het binnenste van botten). Zij ontwikkelen onder andere tot eenkernige cellen waaruit in het bloed de macrofagen en in het centrale zenuwstelsel (CZS) de microgliacellen ontstaan.
  • Macrofagen zijn verhoudingsgewijze grote, eenkernige cellen die vaste deeltjes zoals bacteriën in hun omgeving opnemen en verteren.

Microgliacellen zijn kleiner dan macrofagen (zie voor beschrijving en foto van microgliacellen ENCYCL-Anatomie van de hersenen). Zij kunnen beschouwd worden als de macrofagen van het CZS. Hun aantal wordt vanuit het bloed voortdurend op peil gehouden. Zij komen vooral voor op plaatsen in het CZS waar zich afwijkingen, zoals ontstekingsverschijnselen of stapeling van afvalproducten, voordoen (Proia & Wu, 2004).

Hoe verkrijgt men stamcellen

  • Om afweerreacties tegen getransplanteerde cellen zoveel mogelijk te verminderen moeten de afweer uitlokkende stoffen (antigenen) die op het oppervlak van cellen aanwezig zijn (human leucocyte antigens of HLA) van de donor (schenker) en van de ontvanger van de stamcellen zoveel mogelijk op elkaar lijken. De donor van de stamcellen wordt daarom zorgvuldig geselecteerd (www.hematologienederland.nl ).
  • Oogsten uit beenmerg. Hematopoëtische stamcellen kunnen worden gewonnen uit beenmerg. De donor wordt onder narcose gebracht en beenmerg wordt met een naald opgezogen uit de bekkenkam of het borstbeen.
  • Oogsten uit gewoon bloed. Doordat de hematopoëtische stamcellen, zij het in beperkte mate, in bloed aanwezig zijn kunnen zij ook daar worden gewonnen. Om voldoende stamcellen te verkrijgen is wel extra stimulering nodig van de celvorming in het beenmerg; dit gebeurt met een daartoe geëigend middel (“granulocyten kolonie stimulerende factor” of “granulocyte colony stimulating factor” of G-CSF). G-CSF komt onder normale, natuurlijke omstandigheden in kleine hoeveelheid in het bloed voor.
  • Oogsten uit navelstrengbloed. Navelstrengbloed van niet verwante donoren is voldoende beschikbaar en heeft het voordeel dat de hieruit gewonnen stamcellen minder ongewenste afweerreacties veroorzaken, ook als de HLA gelijkenis niet groot is (Aldenhoven et al., 2008; Georgeson et al., 2002; Pierson et al., 2008). Tegenwoordig wordt steeds meer gebruik gemaakt van stamcellen uit navelstrengbloed.
  • Ingevroren stamcellen kunnen bewaard worden tot het tijdstip dat zij nodig zijn.

Voorbereiding van de ontvanger

Het doel van de hematopoëtische stamceltransplantatie is de afwijkende cellen te vervangen door normale cellen want die hebben een normale enzymactiviteit. De afwijkende bloedvormende cellen worden eerst allemaal gedood (“myelo-ablatie”) of merendeels gedood (“non-myelo-ablatie”) met behulp van chemotherapie of bestraling. Voor de stofwisselingsziekten wordt vrijwel nooit bestraling gegeven. Door deze behandeling is de afweer van de patiënt tegen lichaamsvreemde cellen tijdelijk uitgeschakeld of sterk verminderd en krijgen de getransplanteerde cellen de kans zich in het beenmerg te nestelen.

Toediening

De stamcellen worden met een infuus in de bloedbaan gebracht. Ze nestelen zich vervolgens in het beenmerg. Lukt dat goed, dan beginnen ze na ongeveer 10 dagen met aanmaak van nieuwe cellen. Macrofagen met normale lysosomale enzymvorming verschijnen in het bloed. Ook de andere bloedcellen keren terug in het bloed waardoor onder andere de afweerreacties herstellen.

Mesenchymale stroma cellen

De bloedvormende cellen in het beenmerg worden omgeven door mesenchymale stroma cellen (MSC). Dit zijn onrijpe stamcellen die geen bloedcellen genereren, maar wel tot verschillende andere cellen kunnen ontwikkelen. De MSC blijken tot ieders verrassing belangrijke functies te vervullen. Ze gaan afweerreacties tegen, bevorderen de nesteling van hematopoëtische cellen en stimuleren de vorming van bloedcellen. MSC kunnen worden gewonnen uit beenmerg en uit navelstrengbloed. Zij worden steeds vaker samen met de hematopoëtische cellen getransplanteerd (Salem & Timmermans, 2010; Meuleman et al., 2008).

Complicaties

  • Tot de toxische effecten van de chemotherapie behoren onder andere aantasting van slijmvlies van mondholte en keel (mucositis) en leverbeschadiging door obstructie van beschadigde bloedvaatjes (“hepatic veno-occlusive disease”) (www.hematologienederland.nl).
  • Chemotherapie belemmert vorming van rode bloedcellen en trombocyten en kan daardoor leiden tot bloedarmoede en bloedingen.
  • Chemotherapie dood afweercellen waardoor weerstand tegen infecties wegvalt. De patiënt staat bloot aan zogeheten “opportunistische” infecties.
  • Innesteling lukt niet altijd en bloedcelvorming komt niet altijd op gang (“graft-failure”). Bij gebruik van navelstrengbloed komt “graft failure” vrijwel niet voor.
  • Nieuw gevormde afweercellen door getransplanteerde cellen beschadigen weefsel van de ontvanger (“graft versus host disease” (GVHD). Verschijnselen daarvan kunnen ėėn tot twee jaar aanhouden.

Overwegingen

1. Microgliacellen met normale enzymsynthese komen na transplantatie in het CZS. Onderzoek is gaande over de vraag of de enzymdeficientie in het CZS ook kan worden opgeheven door toediening van enzym aan het bloed of door gentherapie. Op dit moment bestaat onvoldoende bewijs dat enzymen de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. Wellicht bestaat kort na de geboorte een “window of opportunity”

2. De resultaten van hematopoëtische stamceltransplantatie bij erfelijke enzymdeficienties (zoals metachromatische leukodystrofie) zijn in variabele mate positief mits uitgevoerd in een vroeg stadium van de ziekte; de effectiviteit is in het individuele geval nog steeds moeilijk te voorspellen. Op internet zijn de indicaties voor stamceltransplantatie te vinden (zie www.metabole-ziekten.nl).

3. Stamceltransplantatie is nog steeds een risicovolle behandeling. Het risico van de behandeling is wel sterk afgenomen door verbetering van behandelingsmethoden.

Literatuur

Aldenhoven M, de Koning TJ, Wulffraat NM, Boelens JJ (2008) Navelstrengbloed van een onverwante donor als bron van stamceltransplantaties bij aangeboren stofwisselingsziekten. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 152: 1719-1724

Georgeson GD, Szöny BJ, Streitman K, Sallay E, Kovács A, Kovács L, Läszlo A (2002) Arylsulfatase-A in umbilical cord: gestational age and mode of delivery do not influence enzyme activity. Bone Marrow Transplantation 29: 487-490

Meuleman N, Vanhaelen G, Tondreau T, Lewalle P, Kwan J, Bennani J, Martiat P, Lagneaux L, Bron D (2008) Reduced intensity conditioning haematopoietic stem cell transplantation with mesenchymal stromal cells infusion for the treatment of metachromatic leukodystrophy: a case report. Haematologica 93: e11-e13

Pierson TM, Bonnemann CG, Finkel RS, Bunin N, Tennekoon GI (2008) Umbilical cord transplantation for juvenile metachromatic leukodystrophy.Annals of Neurology 64: 583-587

Proia RL, Wu, Y-P (2004) Blood to brain to the rescue. Journal of Clinical Investigation 113: 1108-1110

Salem HK, Thiemermann C (2010) Mesenchymal stromal cells: Current understanding and clinical status. Stem Cells 28: 585-596

www.hematologienederland.nl

www.metabole-ziekten.nl

Back to top